癌・免疫系キノコの比較情報

栄養成分 ： ベニクスノキタケ関与成分アントロキノノール（AntroquinonolⓇ）
具体内容 ： ベニクスノキタケ菌糸体ならではの固有成分です、そして、様々な機能性をもっているので、ベニクスノキタケの精華といわれています。
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V (含有量1.1mg/g以上)	なし		なし	抗腫瘍（癌細胞自食作用、アポトーシス誘導）、免疫調整、炎症の抑制、高コレステロール血症、動脈硬化症、脂肪肝、肝線維症の改善、腎臓保護、スキンケアなど。詳細はこちら

栄養成分 ：多糖類
具体内容 ：β-Dグルカンなど
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	V		V	免疫機能向上、抗腫瘍、高血圧の抑制、コレステロール低減、糖尿病の症状改善など。

栄養成分 ：トリテルペン
具体内容 ：アントシンA、アントシン B、アントシン C、アントシン E、アントシン F、アントシンＧメチル、アントシンHメチル、ザンク酸Ｄ、ザンク酸E、１５α‐アセチルデヒドロスルフレン酸、デヒドロエブリコ酸、デヒドロスルフレン酸など200種類。
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V (200種類）	V (20～50種類）		V	肝臓保護、肝臓解毒機能向上及び肝臓細胞再生、高血圧症改善、炎症の抑制、免疫調整など。

栄養成分 ： SOD
具体内容 ： スーパーオキシドディスムターゼ
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	V		V	活性酸素の毒性の抑制、抗酸化、老化抑制、生活習慣病の予防

栄養成分 ： 核酸
具体内容 ： アデノシン
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V (含有量5mg/g以上)	V		なし	育毛効果、血行促進効果、心疾患や脳疾患の予防など。

栄養成分 ： ビタミン
具体内容 ： ビタミンB
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	V		V	疲労回復、成長促進、貧血予防、皮膚健康、血糖値改善など。
具体内容 ： ナイアシン
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	なし		V	酸化還元反応 (に関与する酵素の補酵素として機能しています。

栄養成分 ： 微量元素
具体内容 ： カルシウム
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	V		V	血液凝固や心機能、筋収縮などに関与し、体内で重要な役割を担っています。
具体内容 ： 亜鉛
GoldenBiotech ベニクスノキタケ菌糸体	霊芝		アガリクス	生理作用
V	なし		V	酵素の構成、酵素反応の活性化、ホルモンの合成や分泌の調節、DNAの合成、たんぱく質の合成、免疫反応の調節に関与しています。

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アントロキノノール について

 2.アントロキノノールについて

GoldenBiotechは台湾の固有種であるベニクスノキタケ（牛樟芝）より関与成分アントロキノノール（Antroquinonol®）を発見しました。世界中で多くの有名な研究機関と協力し、その有効性を述べた論文を学会や学術誌で発表し、世界の注目を集めました。

ベニクスノキタケ(アントロディア　カンフォラタ)
　ベニクスノキタケとは台湾の固有種で、国宝級の植物です。ベニクスノキタケの名前の由来は台湾の海抜500メートル以上の高度の山岳に生息するクスノキに寄生する紅色の外観のきのこです。
　ベニクスノキタケは「森の宝石」とも呼ばれていて、古来から台湾の原住民はベニクスノキタケを漬け込んだ粟酒は健康維持にとても役に立つということで、重宝してきました。
現在野生のベニクスノキタケは伐採が禁止されているので、GoldenBiotechは野生のベニクスノキタケ保護のため、10年もの歳月をかけ、独自技術の発酵法を用いて貴重なベニクスノキタケの培養に成功しました。GoldenBiotechのベニクスノキタケは、野生のベニクスノキタケとの成分がほぼ同じであり、貴重な関与成分であるアントロキノノールを抽出することに成功しました。

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様々な効用があるアントロキノノール

 2.様々な効用があるアントロキノノール

GoldenBiotechの関与成分アントロキノノール（Antroquinonol®）の機能性は「抗癌」の他に５つございます。それは、「高脂血症と動脈硬化の改善」、「自己免疫性炎症改善」、「腎臓保護」、「慢性肝炎と脂肪肝改善」、「生理的疲労緩解」です。

アントロキノノール各機能性と今まで弊社の動物試験の研究結果を簡単にご紹介致します：

• 高脂血症と動脈硬化の改善：動脈硬化を改善すること、心臓炎症指標とするC反応タンパクを低減すること、高脂血症（総コレステロール、中性脂肪、LDLコレステロール（悪玉））を低減しながら、HDLコレステロール（善玉）を増加すること。
• 自己免疫性炎症改善：NF-ｋBの活性阻害とNrf2の賦活などのメカニズムより、全身性エリテマトーデスの合併症のルプス腎炎を改善すること。
• 腎臓保護：尿蛋白、血尿など症状を改善することだけではなく、BUN(尿中窒素)、クレアチニンなどの腎機能を測る代謝物も低減させ、炎症程度を表せる好中球の集積を低下させます。
• 慢性肝炎と脂肪肝改善：肝機能の代表指標ALT(GPT)を低減し、脂肪肝と軽度の肝臓線維化も改善する結果がございます。
• 生理的疲労緩解：運動による筋肉からの代謝物のクレアチニンキナーゼと乳酸脱水素酵素の代謝も改善します。

GoldenBiotechでは、人々の健康を維持する可能性のある４０００種類の薬物、植物の研究を行ってきました。その結果、弊社独自の固態培養により栽培されたベニクスノキタケより、関与成分アントロキノノールを発見しました。アントロキノノールは「抗癌」の他に5つの作用がございます。

上記のエビデンスと「ベニクスノキタケの有用性」についてより詳しく知りたい方は、メールにてご連絡ください。無料で資料を差し上げます。

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RAS抑制機転と炎症抑制について映像

 2.RAS抑制機転と炎症抑制について映像

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Hocena®の抗癌有効性関する論文

 2.Hocena®の抗癌有効性関する論文

研究内容	癌の種類	方法と結果	学術誌
新規癌細胞毒性薬の発見	ヒト乳癌、肝癌細胞、前立腺癌 の癌細胞株	スペクトル解析を採用して化合物の構造を同定し、その細胞毒性の活性について評価を行った。　Hocena®　は、乳癌、ヒト肝癌細胞及び前立腺癌の癌細胞株に対して阻害効果を有する。	Planta Medica, 2007
癌細胞のRASシグナル伝達の遮断	ヒト肺癌、肝臓癌並びに白血病細胞株	Hocena® が異なる癌細胞株に対して細胞死を誘導する際のIC50値は2.22から6.42μMである。　Hocena®　による癌細胞アポトーシスの誘導は、Ftase活性の阻害と細胞オートファジーの誘導によるものだと思われる。	Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010
非小細胞肺癌癌細胞増殖の抑制	非小細胞肺癌細胞株	マイクロアレイ解析の結果から、未処理の対照群と比較した場合、非小細胞肺癌細胞細胞において、Hocena® がmiRNAsの発現水準を変化させることが判明した。またデータとともに、肺癌A549細胞の増殖が、Hocena®　から明らかに影響を受けることが分かった。	Mutation Research, 2011
ヒト肝癌細胞におけるAMPK及びmTOR経路に対するHocena®の重要な働き	ヒト肝癌細胞	Hocena® は、mTORなどを含むタンパク質のリン酸化を阻害することによってTSC1/TSC2の遺伝子を誘導し、ヒト肝癌細胞タンパク質の合成を阻害する。Hocena®　はAMPK及びmTOR経路において、肝臓癌にとって重要な役割を果たし、主にG1期における細胞周期の停滞とその後のアポトーシスを惹起することが明らかになった。	Biochemical Pharmacology, 2010
ヒト膵臓癌細胞オートファジーの作動及び癌細胞プログラム細胞死の誘導	ヒト膵臓癌細胞	90％以上の膵臓癌は、K-ras遺伝子に突然変異及び活性が生じる。 Hocena®はPI3K/ Akt / mTORのシグナル経路を阻害することによって、膵臓癌細胞の活性を阻害すると結論づけた。阻害が細胞周期G1期の停滞を惹起し、最終的にはミトコンドリアの依存性細胞死を引き起こす。また、癌細胞のオートファジー性細胞死と癌細胞の老化加速も、Hocena®　が抗癌作用を有することを示唆している。	Journal of Nutritional Biochemistry, 2012

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アントロキノノール関する特許の写真の一部

 2.アントロキノノール関する特許の写真の一部

日本特許1	日本特許1	日本特許3
アメリカ特許1	アメリカ特許2	アメリカ特許3
アメリカ特許4	アメリカ特許5	アメリカ特許6
中国特許1	中国特許2	中国特許3
中国特許4	中国特許5	シンガポール特許
台湾特許1	台湾特許2	台湾特許3

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アントロキノノールの免疫と炎症改善有効性関する論文

 2.アントロキノノールの免疫と炎症改善有効性関する論文

* アントロキノノールは、マウスの全身性エリテマトーデス・ループス腎炎を抑制できる （eCAM, 2008）

* アントロキノノールは重症ループス腎炎マウスのT細胞の活性化を低下させるIL-18の産出を調節し、Nrf2活性を亢進する (Arthritis and Rheumatism, 2012)

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アントロキノノルがスキンケアにおける効能

 2.アントロキノノルがスキンケアにおける効能

前段の「自己免疫疾患及び抗炎症に対するアントロキノノールの有効性検証」研究で判明したように、アントロキノノールは、抗炎症及び免疫調節において非常に高い効果を発揮します。

スキンケアに応用した場合、アントロキノノールはニキビによる炎症反応を軽減し、フリーラジカルを除去する力を持っています。ニキビ・吹き出物に悩まされているあらゆる年齢層の方々に、赤み・腫れ・痛み・見た目の悪さの改善効果を発揮します。

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自己免疫疾患の改善機序に関する検討

 2.自己免疫疾患の改善機序に関する検討

実験データから、アントロキノノール（Antroquinonol^®）が腎炎症状の改善は、細胞内の炎症制御遺伝子の発現を調節する分子NF-κBの活性を効果的に阻害することができると同時に、フリーラジカル酵素遺伝子の発現を主導的に排除する分子Nrf2の活性の増加によってもたらされた結果であることが明らかです。

NF-κBの活性を効果的に阻害する                       Nrf2の活性の増加

アントロキノノールが腎臓を保護し、免疫系を調節して炎症反応を軽減することができるのは、アントロキノノールが、細胞内の炎症遺伝子の発現を調節する分子NF-κBの活性を効果的に阻害することができると同時に、フリーラジカル酵素遺伝子の発現を主導的に排除する分子Nrf2の活性を増加させることができるからなのです。さらに、ヒトの制御性T細胞の免疫抑制反応を大きく活性化し、アレルギーや炎症を食い止め、自己免疫疾患の発生を予防し、合併症を改善します。
実験結果をまとめたところ、アントロキノノールは、細胞の働きを正常に戻すという非常に顕著な抗炎症及び免疫調節の効果を持っていることが分かりました。この結果から、アントロキノノールは自己免疫疾患患者の体内で過剰に活性化された免疫反応を調整し、免疫系の誤った攻撃の機会を低下させ、全身の組織及び臓器の衰弱を防ぐことができることが明らかになりました。

用語説明：

1.Nf-kB

NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線等の刺激により活性化される。NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなどの数多くの生理現象に関与している。NFκB活性制御の不良はクローン病や関節リウマチなどの炎症性疾患をはじめとし、癌や敗血症性ショックなどの原因となり、特に悪性腫瘍では多くの場合NF-κBの恒常的活性化が認められる。

2. Nrf2

正常細胞中で酸化ストレス応答を担う転写因子(制御タンパク質)の「Nrf2」が、がん細胞の中では糖やアミノ酸の代謝を変化させることにより、がん細胞の増殖を促進することを抑制する。

3. 制御性T細胞（T regulatory cell）

免疫細胞の一種で、免疫系の活動が過剰にならないように一部のリンパ球の働きを阻害するもの。

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ループス腎炎に対するアントロキノノールの改善

 2. ループス腎炎に対するアントロキノノールの改善

GoldenBiotech^® と台湾の財団法人生物技術開発センター及び国防医学院の研究開発チームは、「自己免疫疾患及び抗炎症に対するアントロキノノールの有効性検証」を共同開発し、ループス腎炎の改善効果を発見しました。抗炎症及び自己免疫調節に対する有効性検証において、ループス腎炎と巣状分節性糸球体硬化症の実験マウスモデルの実験を行いました。
研究成果により、アントロキノノールの抗炎症効果と免疫調節機能について、一応の裏付けを得ることができました。実験の結果から、アントロキノノールが自己免疫性炎症を軽減し、腎臓を保護するという二つの効果を発揮していることが明らかになったのです。

ループス腎炎の治療効果：

(1)尿蛋白（urine protein）及び血尿（hematuria）の軽減は、全体的な腎臓炎症現象が抑制されていることを示唆しています。

(2)巣状分節性糸球体硬化症の血液中の炎症に関与するサイトカイン、ケモカインMCP-1とサイトカインIL-6の低減については、下図のとおりです。MCP-1は尿細管細胞間隙の炎症反応、尿細管の萎縮及び腎線維化を促し、IL-6は糸球体の硬化を引き起こします。MCP-1とIL-6に対するアントロキノノールの研究結果は、下図のとおりです：

このうちMCP-1はコーヒー色に染色された部分で、図から炎症が明らかに改善していることが分かります。

このうちIL-6はピンク色に染色された部分で、図から炎症が明らかに改善していることが分かります。

(3)血清クレアチニン（serum creatinine）及び血尿窒素（BUN）の低下というパラメーターは、腎機能が徐々に回復していることを示唆します。

(4)好中球の腎臓への集積低下は、腎臓の炎症によって腎細胞の分泌を促すサイトカインが既に阻害されていることを示唆します。

(5)血液中及び腎臓組織中のフリーラジカルの低下。

(6)腎炎によって惹起された腎間質線維化の軽減。

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全身性エリテマトーデス（SLE）とは

 2.全身性エリテマトーデス（SLE）とは

全身性エリテマトーデス(SLE)とは、その名のとおり、顔面の紅斑と関節の疼痛を特徴としますが、全身臓器の炎症を引き起こすこともあり、そのため他のさまざまな症状が出現します。自己免疫が主な原因とみられており、今のところ根治療法はありません。
急性の全身性エリテマトーデスを発症すると、発熱や疲れやすさといった症状が現れます。紅斑は、顔の両頬から鼻にかけて蝶の羽のように広がる蝶型紅斑となります。全身性エリテマトーデスは、長期間の治療を必要とします。病状や炎症の状態を抑えることを主な目標として、治療法は主に対症療法薬や消炎薬、ステロイド等の薬物の投与になります。

全身性エリテマトーデスと腎臓炎症
全身性エリテマトーデスは全身の臓器に炎症を起こします。臨床症状と好発頻度は、下表のようにまとめられます

臨床症状	発生頻度
関節痛又は関節炎	90%以上
皮膚の円板状紅斑	70～80%
肋膜炎又は心膜炎	40～50%
ループス腎炎	40～50%
中枢神経障害	20～60%
白血球の低下	60%
血小板の低下	20%

上表から、身体のあらゆる臓器が容赦のない自己免疫の攻撃を受ける可能性があることが分かります。中でも腎臓が侵されると最も予後が悪くなります。残念なことに、統計によれば、約40～50%の患者は腎臓が侵された後にループス腎炎を発症しています。

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自己免疫性炎症の改善と腎臓の保護

 2.自己免疫性炎症の改善と腎臓の保護

自己免疫疾患とは、自分の身体から発生する免疫反応が自分の身体を攻撃することによって引き起こされる疾患です。免疫反応とは、身体が外部から侵入する物質に抵抗するための主な武器です。外部からの侵入物質に抵抗するための武器が、敵と味方の区別がつかなくなると、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎といった、いわゆる自己免疫疾患を発症します。中でも全身性エリテマトーデスが、最も典型的な自己免疫疾患です。

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脂肪肝に対するアントロキノノールの改善効果の研究

 2.脂肪肝に対するアントロキノノールの改善効果の研究

　脂肪肝とは、食べ過ぎや飲みすぎによって、肝臓に中性脂肪やコレステロールが溜まった肝臓の肥満症とも言える状態です。肝臓に中性脂肪やコレステロールが溜まった脂肪肝は、動脈硬化を始めとするさまざまな生活習慣病を引き起こす恐れがあります。

　日本の研究機関ステリック再生医科学研究所とともに、非アルコール性肝炎に関する動物モデルを実施しました。研究の結果、モデルマウスにアントロキノノール（Antroquinonol^®）を4～6週間混餌投与すると、下図のとおり、肝臓の脂肪組織（ピンク色に染色した部分）の堆積（脂肪肝の現象）が明らかに改善されることが証明されました。

　アントロキノノールがLDLを代謝するLDL受容体（LDLR、low density lipoprotein receptor）遺伝子の肝細胞における発現量を効果的に亢進させることは既に証明されています。LDLRの大量発現によって過剰な血中LDLを取り込むことにより、血中脂質を低減させる効果を実現し、肝脂肪の堆積の低減を助長し、脂肪肝の度合いを軽減して、肝硬変や肝臓癌の発生を予防するとともに、血中脂質を低下させ、脂肪肝を改善する効果を実現します。

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肝臓慢性炎症に対するアントロキノノールの改善

 2.肝臓慢性炎症に対するアントロキノノールの改善

　GoldenBiotech^® は台湾行政院農業委員会薬物毒物試験所との提携により、「アントロキノノールのラット肝臓保護機能に対する評価」試験を実施し、四塩化炭素（CCL4）誘発慢性肝障害ラットという動物モデルによって、ラットの慢性肝障害に対するアントロキノノールの保護効果について検討しました。
　試験の結果、肝障害のマウスにアントロキノノールを連続8週間混餌投与したところ、肝障害指数ALT（GOT）/AST（GPT）等の肝酵素の活性は、四塩化炭素グループに比べて顕著に低下したことが判明しました（下図のとおり）。これにより、肝臓の慢性炎症に対するアントロキノノールの改善効果が十分に検証されました。

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慢性肝炎の改善

 2.慢性肝炎の改善

　肝機能の異常値が3ヶ月以上も続いている場合は、慢性肝炎の可能性があります。ほとんどの慢性肝炎は、B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルスによって引き起こされます。また、アルコール又は自分の免疫によって引き起こされる肝炎や急性肝炎慢性化の事例、ウイルス感染なく発病する事例もあります。ほとんどの慢性肝炎には症状が見られませんが、全身の倦怠感、疲れやすい、食欲不振、腹部膨満感、吐き気、嘔吐、みぞおち付近の違和感、黄疸、褐色尿といった症状が出ることもあります。

　慢性肝疾患の最終的な状態は肝硬変です。肝細胞が壊死と再生を繰り返し、硬くなってでこぼこに変形していき、正常な機能を発揮することができなくなります。肝硬変が肝臓癌に進行する確率は非常に高いため、特に注意が必要です。

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アントロキノノールのコレステロール値改善作用

 2.アントロキノノールのコレステロール値改善作用

　コレステロールにはLDLコレステロール（悪玉コレステロール）とHDLコレステロール（善玉コレステロール）があります。悪玉コレステロールは動脈硬化や心筋梗塞の原因となりうるものであり、善玉コレステロールは心血管疾患のリスクを減少させる作用があります。下記の表はアントロキノノール（Antroquinonol®）使用量に比例して悪玉コレステロールが低下した実験結果です。

右のグラフはアントロキノノールの投与量に比例して善玉コレステロールが増加したことが判明した実験結果です。

右のグラフは、アントロキノノールの投与量に比例して、悪玉コレステロールが低下し、善玉コレステロールの増加が判明した実験結果です。アントロキノノールは悪玉コレステロールを低下させると同時に善玉コレステロールを増加させることが特徴です。

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論文：ベニクスノキタケに由来する固相発酵菌糸体の新規細胞毒性薬

（Planta Medica, 2007. 73. 1412-1415）
Tzong-Huei Lee1, Ching-Kuo Lee1, Wan-Lin Tsou2, Sheng-Yung Liu2, Mao-Tien Kuo2, Wu-Che Wen2 Graduate Institute of Pharmacology, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan, R.O.C. Golden Biotechnology Corporation, Taipei, Taiwan, R.O.C.

要旨
Antroquinonol®　はユビキノン誘導体であり、固相発酵ベニクスノキタケ菌糸体から分離させたものである。ベニクスノキタケは台湾原産である。私たちはスペクトル解析を採用して化合物の構造を同定し、その細胞毒性の活性について評価を行った。　Antroquinonol®　は、MCF-7、MDA-MB-231（乳癌）、Hep3B、HepG2（ヒト肝癌細胞）及びDU-145、LNCaP（前立腺癌）の癌細胞株に対して阻害効果を有する。IC50値の範囲は0.13 ± 0.02から6.09± 0.07 μmである。 Antroquinonol®はユビキノン誘導体であり、固相発酵ベニクスノキタケ菌糸体から分離させたものである。ベニクスノキタケは台湾原産である。私たちはスペクトル解析を採用して化合物の構造を同定し、その細胞毒性の活性について評価を行った。Antroquinonol®は、MCF-7、MDA-MB-231（乳癌）、Hep3B、HepG2（ヒト肝癌細胞）及びDU-145、LNCaP（前立腺癌）の癌細胞株に対して阻害効果を有する。IC50値の範囲は0.13 ±0.02から6.09± 0.07μmである。

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論文：Antroquinonol® の癌細胞における転移酵素の活性阻害を介したRASシグナル伝達の遮断

（Cancer Chemotherapy and Pharmacology）

要旨
目的：Antroquinonol®　とは、ベニクスノキタケから分離させたユビキノン様低分子であり、悪性腫瘍に対して 体外及び体内において広域スペクトル活性を有する。本研究では、　Antroquinonol®　の癌細胞を死滅に誘導する分子機序を評価することを目的とする。 方法：ヒト肺癌（A549及びH838）、肝臓癌（Hep3B及びHepG2）並びに白血病（K562及びTHP1）細胞株に対する　Antroquinonol®　の細胞毒性作用について論証する。　Antroquinonol®　は、Ras処理及びウェスタンブロッティング及び特異的抗体によって検出されたERKがリン酸化した癌細胞に作用する。ゲル内蛍光法による解析は、イソペンテニルRasの水準を決定することを目的とする。　Antroquinonol®　とファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）間の相互作用は、分子ドッキングのアルゴリズムによって予測するものである。Beclin-1の発現水準、LC3の脂質化及びpuncta形成は、　Antroquinonol®　が誘導したオートファジー作用を明らかにするために用いる。 結果：　Antroquinonol®　が異なる癌細胞株に対して細胞死を誘導する際のIC50値は2.22から6.42μMである。　Antroquinonol®　は、H838細胞株において用量依存性（P < 0.01）を呈する加工処理されていないRASの割合を顕著に向上させる。このような増強は、ファルネシル二リン酸（FPP）により惹起されたものである。また私たちは、　Antroquinonol®　がFtase活性を阻害することを証明した。分子ドッキングを用いて、　Antroquinonol®　のイソプレンユニット及び4-ヒドロキシ基が、　Antroquinonol®　とファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）間の相互作用において果たす可能性のある役割を解析、予測した。また、　Antroquinonol®　はH838細胞内において、Beclin-1（3-fold）の発現水準、LC3II /I（P < 0.01）及びPC3 puncta形成を増加させた。 結論：　Antroquinonol®　による癌細胞アポトーシスの誘導は、Ftase活性の阻害と細胞オートファジーの誘導によるものだと思われる。

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論文：ヒト膵臓癌細胞における Antroquinonol® による癌細胞オートファジーの作動及び癌細胞プログラム細胞死の誘導

（Journal of Nutritional Biochemistry 23 （2012） 900–907）
Chia-Chun Yua, Po-Cheng Chianga, Pin-Hsuan Lua, Mao-Tien Kuob, Wu-Che Wenb, Peini Chenc,Jih-Hwa Guha, ,
a. School of Pharmacy, National Taiwan University, Taipei 100, Taiwan
b. Golden Biotechnology Corporation, Taipei, Taiwan
c. Department of Radiology, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan

要旨
膵臓癌とは悪性膵臓腫瘍の一種である。90％以上の膵臓癌は、K-ras遺伝子に突然変異及び活性が生じる。膵臓癌の治療方法を見つけることは、現在最も喫緊の課題となっている。Antroquinonol®　はベニクスノキタケから抽出したものであり、膵臓癌PANC-1及びASPC-1細胞の増殖を抑制し、その細胞濃度を低下させる。プロピジウムイオダイド染色したDNAを自動細胞解析分離装置で解析したところ、　Antroquinonol®　は細胞周期のG1期の停滞とその後のアポトーシスを誘導することが判明した。　Antroquinonol®　は、セリン（473）のリン酸化部位において、Aktのリン酸化を阻害する。これは、Aktのキナーゼ活性にとって重要である。さらに、セリンのリン酸化部位（2448）において哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）のリン酸化を阻害する。mTORの活性はこのアミノアシル部分に依存している。また、Antroquinonol®　は、mTOR/p70S6K/4E-BP1シグナルの伝達経路における若干数のシグナルのルートに影響を与える。このほか、　Antroquinonol®　は、複数種類の細胞周期制御因子とミトコンドリアの抗アポトーシスタンパク質の低下を誘導する。これと相反して、K-rasとそのリン酸化の発現は顕著に増加する。免疫沈降法の実験結果から、そのK-ras遺伝子とBcl-xLの顕著な増強は明らかであり、これはアポトーシスを表している。　Antroquinonol®　は癌細胞のアポトーシスを誘導して、癌細胞のオートファジー性細胞死と癌細胞の老化を加速させる。ここでは、上方制御したp21（WAF1/CIP1）とK-ras遺伝子間のクロストークを表している。データから、　Antroquinonol®　はPI3K/ Akt / mTORのシグナル経路を阻害することによって、膵臓癌細胞の活性を阻害すると結論づけた。阻害が細胞周期G1期の停滞を惹起し、最終的にはミトコンドリアの依存性細胞死を引き起こす。また、癌細胞のオートファジー性細胞死と癌細胞の老化加速も、　Antroquinonol®　が抗癌作用を有することを示唆している。

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論文：Antroquinonol® によるPI3K/mTORタンパク質 及びmiRNA発現プロファイルの変化を介した非小細胞肺癌癌細胞増殖の抑制

（Mutation Research 707 （2011）42–52）
Kumar VB, Yuan TC, Liou JW, Yang CJ, Sung PJ, Weng CF. Source Department of Life Science, National Dong Hwa University, Hualien, Taiwan.

要旨
Antroquinonol®　ベニクスノキタケの誘導体が、異なる癌細胞に対する細胞毒性作用を有することは、研究によって既に証明されている。しかしながら、　 Antroquinonol®　の細胞シグナルの伝達及び生存経路による非小細胞肺癌（NSCLC）癌細胞に対する影響はまだ完全に解明されていない。ここで私たちは、　 Antroquinonol®　での治療によって、NSCLC細胞の増殖が顕著に低下したことを発見した。　Antroquinonol®　は、A549細胞の収縮、細胞内空胞及び細胞間隙の 形成を増加させることができ、かつ、TUNEL陽性細胞とsub-G1期細胞数の時間依存性及び用量依存性のある増加を示唆している。　 Antroquinonol®　処理は、sub-G1期細胞の蓄積を増加させるだけでなく、Cdc2、Cdc25C、PDCD2及びpcdc25cタンパク質の発現水準を低下させ、サイクリンB1を変化させない。　 Antroquinonol®　によるアポトーシスの誘導、細胞のミトコンドリア膜電位の破壊、caspase3及びPARPの開裂の作動は、A549において関連がある。また　、Antroquinonol®　 処理下のBcl-2タンパク質の発現は、PI3K及びmTORタンパク質の水準を抑制し、アポトーシス促進性タンパク質及び抗アポトーシスタンパク質を変化させない。 マイクロアレイ解析の結果から、未処理の対照群と比較した場合、A549細胞において、　Antroquinonol®　がmiRNAsの発現水準を変化させることが判明した。またデータとともに、肺癌A549細胞の増殖が、　Antroquinonol®　から明らかに影響を受けることが分かった。これらは、　Antroquinonol®　の抗癌作用機序を理解するうえで有用な情報やアドバイスを提供しており、　Antroquinonol®　は非常に有望な肺癌治療薬となる可能性があると考える。

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論文：ヒト肝癌細胞におけるAMPK及びmTOR経路に対するAntroquinonol® の重要な働き

（Biochemical Pharmacology 79 （2010） 162–171）
Pharmacological Institute, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan Golden Biotechnology Corporation, Taipei Veterans General Hospital, Department of Radiology, Taipei, Division of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH, USA

要旨
活性化プロテインキナーゼ（AMPK）と哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、それぞれ細胞のエネルギーのバランス維持と転写制御を担う二つのセリン/トレオニンキナーゼである。エビデンスから、肝細胞癌の非常に重要な治療目標とは、まさにこの二つのキナーゼであることが明らかである。　Antroquinonol®　はベニクスノキタケから抽出したものであり、ベニクスノキタケは中国の伝統医学において肝臓疾患の治療に幅広く用いられてきた植物である。同植物は、HBV-DNAが陽性と陰性である二つの肝癌細胞株に対して、いずれも有効な抗癌活性を有している。HCCsに対する効力の強さは、HepG2 > HepG2.2.15 > Mahlavu > PLC/PRF/5 > SK-Hep1 > Hep3Bである。　Antroquinonol®　は細胞周期の進行を完全に阻止するとともに、二重チミジンブロック及び放出法によって、その後のアポトーシスを惹起する。またデータから、サイクリンD1、サイクリンE、Cdk4及びCdk2といったG1期を制御するタンパク質を減少させることが分かった。さらなる解析によって、　Antroquinonol®　はG1期を制御するタンパク質のmRNA発現を変化させることなく、転写でなく、阻害する役割のみを果たすことが判明した。　Antroquinonol®　は、mTOR（Ser2448）、p70S6K（Thr421/Ser424及びThr389）並びに4E-BP1（Thr37/Thr46及びThr70）を含むタンパク質のリン酸化を阻害することによってTSC1/TSC2の遺伝子を誘導し、その細胞タンパク質の合成を阻害する。また　Antroquinonol®　は、AMPKの活性を亢進することもできる。化合物C、選択的AMPK酵素阻害剤は、AMPKに対する　Antroquinonol®　の阻害影響において非常に重要な役割を果たす。このほか、　Antroquinonol®　は、ミトコンドリア膜電位やミトコンドリアの含有量を低減させて、抗炎作用を実現することができる。データから、　Antroquinonol®　はAMPK及びmTOR経路において、肝臓癌にとって重要な役割を果たし、主にG1期における細胞周期の停滞とその後のアポトーシスを惹起することが明らかになった。

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アジア地域の特許一覧

 2.アジア地域の特許一覧

番号	特許名称	地域	特許番号
1.	ヒト前立腺癌細胞の成長を効果的に抑制する組み合わせ	TW	I283581
2.	ベニクスノキタケ抽出物化合物の腫瘍細胞生長抑制に対する応用	TW	I302834
3.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	TW	I330528
4.	ベニクスノキタケ抽出物から分離させた新化合物	TW	I335314
5.	肝臓X受容体（Liver X receptor、LXR）アゴニストのスクリーニング方法	TW	I344489
6.	シクロヘキサンケトン抽出物	TW	I361687
7.	大腸癌腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	TW	I369212
8.	リンパ腫腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	TW	I379678
9.	膀胱癌腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	TW	I379685
10.	皮膚癌腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	TW	I379679
11.	ベニクスノキタケ抽出物化合物の腫瘍細胞生長抑制に対する応用	CN	ZL200710001559.6
12.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	CN	ZL200710004235.8
13.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	CN	ZL200710136264.X
14.	肝臓の保護に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	CN	ZL200710147792.5
15.	ベニクスノキタケシクロヘキサンケトンの調製方法及びその応用	CN	ZL200710126805.0
16.	B型肝炎ウイルスの抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	CN	ZL200710140281.0
17.	膵臓癌腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	CN	ZL200910171063.2
18.	ベニクスノキタケ抽出物から分離させた新化合物	CN	ZL200710167420.9
19.	骨肉種腫瘍細胞の成長抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	CN	ZL200910171064.7
20.	自己免疫疾病治療に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	CN	ZL200710129871.3
21.	ベニクスノキタケ抽出物から分離させた新化合物	JP	5014959
22.	ベニクスノキタケ抽出物化合物の腫瘍細胞生長抑制に対する応用	JP	5019946
23.	生理的疲労の緩和に用いるベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン化合物	JP	5106935
24.	B型肝炎ウイルスの抑制に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	JP	5085222
25.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	JP	5085186
26.	ベニクスノキタケ抽出物から分離させた新化合物	KR	10-0897988
27.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	KR	10-1011616
28.	肝臓の保護に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	KR	10-1069959
29.	自己免疫疾病治療に用いるベニクスノキタケシクロヘキサンケトン化合物	KR	101150046
30.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	PH	12008000003
31.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	MY	MY-144944-A
32.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	VN	22850
33.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	ID	ID P0027626
34.	ベニクスノキタケのシクロヘキサンケトン抽出物	SG	144815

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